2024-08

超難治性の場合は, フェノバール, ロラゼパムを使いながら, 鎮静剤を漸減することも良いかもしれない.その他の抗発作薬は, 日本ではLEV, LCM, PERが好まれますが, VPAやTPMといったブロードスペクトラムも良いかもしれない.

【Electrographic Seizures (ESz)】A) てんかん性放電が平均 > 2.5 Hzが10秒以上持続 (10秒間に＞25回のてんかん性放電), orB) パターンによらず, evolutionを伴い10秒以上持続evolutionを満たすには, 少なくとも2つの異なる電極への広がりが必要【Electrographic Status Epilepticus (ESE)】ESzがA) 10分以上, or B) 60分記録のうち合計20%以上持続を認める場合【Electroclinical Seizure (ECSz)】EEGパターンによらずA) 脳波と臨床所見がtime-lockedに関連する, orB) 静注抗発作薬により脳波と臨床所見が改善する【Electroclinical Status Epilepticus (ECSE)】ECSzがA) 10分以上持続, orB) 60分記録のうち合計20%以上持続, orC) 全身けいれん発作が5分以上持続【Brief Potentially Ictal Rhythmic Discharges (BIRDs)】焦点もしくは全般性律動性活動が >4 Hz (少なくとも6波形が規則的), ≧0.5秒, <10秒続く(ESzの場合は10秒以上持続)さらに, A, B, Cのいずれかを伴うDefinite:A. Evolution ("evolving BIRDs"), orB. もともとてんかんがある患者で, 同様のIEDsや発作波形であるPossible:C. 鋭く反転するが, A, Bを満たさない

Critical Care EEG 2021 (ACNS) の脳波サンプルです.

発作は7/50人 (14%) に発生右前頭葉発作 1人, NCSE 6人NCSE 6人のうち, 脳卒中 2人, 硬膜下血腫 1人, アルコール離脱症状 1人20人がASMで治療 (40%)6/20人はNCSEの臨床的疑いで, cEEGを受ける前に薬剤を投与. 3/6人はPD/NCSE/NCSzなし.14/20人はcEEGの開始後に投与. 7/14人でNCSE/NCSz, 4/14人でPDS, 2/14人でmulti focal, 1/14人でbilateral independent periodic discharges

まず, てんかん, 非てんかん, てんかんと非てんかん合併かを判断します. てんかんなら, 焦点, 全般, 焦点全般合併か, 焦点ならどこの焦点らしいか, 全般なら欠神かミオクロニーか, いわゆるてんかん脳症を示唆する退行がないかです. 特に心原性失神の場合は, 命にかかわるので非常に重要です. QT延長症候群で致死性不整脈による失神を, てんかんと誤診されていた例も経験したことがあります.

発作時 (ictal) SPECTは, MRIでnon-lesion, 主に側頭葉外に焦点が局在する場合に有用.発作開始領域 (SOZ) から離れた過灌流領域は, てんかんネットワークを反映.MRIの結果が一致しない, またはMRI陰性の症例に適用され, SEEGの計画やSOZの特定に役立つことが示されている.

AERRPS (acute encephalitis with refractory, repetitive partial seizures): FIRESとほぼ同義だが, 自己抗体陽性例などを除いた潜因性 (cryptogenic) FIRESがAERRPSに相当すると考えられている.

LEV, LTG, LCM, PERといったASMの合理的併用をしても, 難治に経過することもあります.CLBはベンゾジアゼピン系のため, 眠気, 耐性, 依存が懸念点ですが, 耐性を形成せずに長期間発作コントロールが可能なこともあることがわかりました.クロバザムの適応は幅広く, 比較的安全である.約50%の患者に非常に有効だが, 残りの半数には忍容性が低いか, 効果がない印象がある.クロバザムは, 他のベンゾジアゼピンよりも鎮静作用が少なく, 抗不安作用があり, 耐性が生じにくい.クロバザムは, 第一選択薬群でコントロールできない場合や, 忍容性が低い場合に検討可能な薬剤である.

12歳以上の青年期で発症しうるてんかん症候群です.つまり, 成人の脳神経内科でも遭遇する可能性があります. 全般てんかん症候群, 海馬硬化症, 睡眠関連運動亢進てんかん以外はかなり稀ですが.

IEDおよび発作時脳波の局在は, 脳領域で大きく異なる.側頭葉以外では, MRI病変と脳波の局在が異なる可能性が高いことを念頭におく.

電位マップを用いると視覚的に評価しやすくなり, さらに陽性電位 (positivity) も認める場合は, 電流源とその電流方向を推定することもできます. このイメージを持てると, 全般性と二次性同期化の判別もつくようになります.しかしながら, アーチファクトでもきれいに電位マップを描いてしまうこともあるので, 適切な波形のピークを選択することが重要です.

PNESの発作徴候は様々ですが, 閉眼, 頭部を左右にふる, 四肢の動きが非同期, 後弓反張, ベッド上で回転する, 発作経過が変動的の場合は, PNESを想定する必要がありそうです.プロラクチン, CK値は有用ですが, 強直間代でないと正確性は低いかもしれません.前頭葉てんかんの過運動発作の場合は, PNESとの鑑別が困難であり, ビデオ脳波モニタリングが必要になります.てんかん焦点が前頭眼窩や内側だと発作時脳波でも所見が得られないこともあります.てんかん専門医でもPNESと誤診しているケースがあり, 詳細に情報を集めることが重要です.

成人例でも, 焦点発作重積 (epilepsia partialis continua), 脳萎縮進行例では, ラスムッセン脳炎を想起する.小児では大脳半球離断術の適応を考慮する.第二選択薬として, アザチオプリン, リツキシマブの有効性データが多い.

スパイクの位相反転がわかりづらい場合は, 全般性異常を疑い, referential montageで確認する必要がある.

LEVとBRVの比較対照試験はまだないが, BRVの方が忍容性に優れる. 発作に対する効果の優劣はまだ不明だが, BRVに切りかえて発作頻度が改善した報告も割とありそう.

重篤な先天奇形のリスクは, LEV, LTGで最もリスクが低く, 健康な対照群のリスクレベルに近い.VPA, TPMの曝露は, 自閉症スペクトラム障害などの発達障害のリスク増加と関連.妊娠中の血中濃度は, LTG, LEV, LCM, ZNSで大幅に低下することが知られているため, 血中濃度モニタリングはこれらに合理的かもしれない.フェノバルビタール, プリミドン, クロバザム, クロナゼパムを服用している場合の授乳は, 乳児を注意深く監視することが賢明である.

陽性, 陰性感覚発作が生じる. 見当識障害, 複雑な幻視, 眩暈, 視覚錯覚, 身体イメージの障害の発作が起こることもある.優位半球側では, Gerstmann症候群の症状が現れることもある.

後頭葉てんかんは発作後に頭痛を伴うこともあり, 片頭痛との鑑別が困難になる. 一次視覚野からの発作は, 多色で円形, 増殖しながら大きくなることが特徴とされるため, 片頭痛の視覚前兆とはやや異なる.症候性後頭葉てんかんの場合は, IEDsが後頭部ではなく, 後側頭部に限局することが多く注意が必要である.小児期から青年期に発症した場合は, COVEとPOLEも想起する.

側方徴候のまとめです.olfactory (嗅覚): 扁桃体, 前頭眼窩, 後外側島皮質painful and thermal: 対側の後外側島皮質vestibular (平衡感覚): 側頭頭頂visual: 片側の場合は対側の視覚野dystonic: 対側, 主に側頭葉てんかん眼振: 対側の後頭葉瞬目: 同側chapeau de gendarme (警察官?の帽子): 前部帯状回asymmetric clonic ending: 間代が片側で終わる場合は, 同側を考慮gestural automatisms distal (遠位の身振り自動症): 同側, 主に側頭葉てんかんictal grasping: 前部帯状回bradycardia: 側頭葉, 前頭葉tachycardia: 側頭葉hypersalivation (流涎): 島皮質-眼窩apnea: 側頭葉, 主に対側に伝播したときpostictal headache: 同側, 側頭葉てんかんpostictal nose wiping: 同側, 側頭葉, 前頭葉

発作分類のメモです.

発作起始が焦点性か全般性かを判断する (80%の確実性). そうでない場合には起始は不明とする.最初の顕著な徴候および症状により焦点発作を分類する. 一過性の動作停止は考慮しない.一部の強直間代発作では, 今にも発作が起こりそうな何とも言えない感覚や, 短時間, 頭部や四肢の偏向を伴うことがあるが, どちらも全般起始を否定するものではない.非定型欠神発作は, 発作の始まりまたは終わりが緩徐である. 筋緊張の著しい変化を伴う, あるいは脳波で3Hz未満の棘徐波が認められる場合, 欠神発作は非定型である.間代発作とは持続する律動的なびくつきであり, ミオクロニー発作とは規則的だが非持続性のびくつきである.ジストニアは, 主動筋と拮抗筋の持続的収縮によるアテトーゼ様運動または捻転運動と定義され, 遷延すると異常姿勢を呈する「脱力(atonic)」は緊張を伴わないことを意味する.てんかん性スパズムにおいて, 焦点起始発作であった場合, 治療可能な局在性病変に対応していることがあるため重要である. スパズムはどの年齢でも起こり得る.

一見PNESのような発作エピソードでも, 内側前頭葉もしくは前頭眼窩からの前頭葉てんかんであることもあります. 前の記事で記載したように, 内側, 前頭眼窩由来の場合は脳波で検出できないこともあります.よって詳細な病歴聴取が鍵となります. 睡眠関連運動亢進てんかんの場合は, CBZ, LCM, TPM, アセタゾラミドも良いかもしれない.SHEの患者は, 発作時に両側性運動があっても意識が保たれている場合がある. また, 発作時脳波は決定的な発作パターンを示さない場合があるため, PNESと誤診されることがある.PNESはあまり定型的ではなく, 覚醒中に起こるのに対し, SHEでは定型的な運動亢進症状, 短時間, 睡眠中夜間を通して発作が群発することによりPNESと区別することができる．

前頭葉てんかんの脳波は多様であり, 内側, 前頭眼窩の場合は, 全般性のように広範囲に広がってみえることがある.特に前頭眼窩の場合は, 頭皮上脳波電極と距離があるので, より全般化した脳波になりやすい.内側前頭葉てんかんの場合には, 発作時脳波変化が捉えられないこともある.前頭葉てんかんの場合は, 頭皮上脳波の解釈には注意が必要です.

症状の軽いNCSEの成人患者で, 発達も正常か軽度遅れ, 脳MRI正常, 前頭葉てんかん発作, 徐波群発を認める症例は, ring 20を想起して染色体検査を行う.モザイクの割合により予後や重症度は様々である.

montageは, 少し調整したり切り替えることでさらなる情報を得ることができます.焦点てんかんの脳波は, てんかん性放電は脳のどこからはじまり, どのように広がるかをイメージしながら推定することが大切だと思います.

新規発症, 亜急性に進行する, カタトニア, ジスキネジア, 顕著な認知機能低下, 意識レベル低下, 新規けいれん発作, 血圧・体温・心拍変動といった自律神経症状は, 自己免疫介在性脳炎も考慮した方がよいかもしれない.カテゴリーB のうち, 少なくとも2つの症状および脳波異常があれば, 抗NMDAR抗体脳炎に注意.

海外では, 再発後に長期免疫抑制を検討することが多い, リツキサンを選択する割合が多い, 腫瘍スクリーニングを定期的に行う, 抗体の有無により治療方針を選択することが多い点が, 本邦と異なると考えられました.保険適応の違い, 自己抗体測定も本邦ではハードルが高いため, この結果をすべて当てはめることはできないと考えます. 本邦では測定できない自己抗体も含まれているため, 長期的にPSL維持療法, 再発時にはアザチオプリン併用を選択する, 定期的な腫瘍スクリーニングといった感じでしょうか.自己抗体測定, リツキシマブ, アザチオプリン, MMFの保険適応を期待したいところです.

髄液検査プロファイルは, 自己抗体の種類によって異なる.NMDAR, GABAbでも細胞数5/μl以上は50%程度. GAD, LGI1はほとんど上昇しない.NMDARの細胞数は幅が広い髄液蛋白45 mg/dl以上は, ほとんどの抗体で50%以下OCBは, NMDA, GABAb, GADで陽性率が50%以上LGI1は, 髄液細胞数, 蛋白, オリゴクローナルバンド (OCB) いずれも陰性になりやすい.NMDARは何らかしらの異常を認める髄液細胞数, 蛋白, OCB陰性でも自己免疫介在性脳炎の否定にはならない.

脳MRI検査が陰性の自己免疫介在性脳炎が存在する.脳炎の診断には, 臨床症状, 生化学所見, 脳波検査も含めた総合的な判断が必要である.

電位がどのように波及しているか確認する. 耳朶基準montageは, 左と右に分けると波及がよりわかりやすくなる.

アメリカはVPA静注製剤があるので, VPAがセカンドラインに含まれている. LEVは日本よりもかなり多く使用する. 体重50 kg程度でもLEV 3000 mgと高用量だが, 日本人にもその量で適用してもよいかはわからない.

私はまだ妊婦のてんかん重積状態を経験したことはありませんが, 万が一遭遇したら, セルシン・ホリゾンなどのジアゼパムもしくはミダゾラムをIVしながら, レベチラセタムを準備.AIUEOTIPSの対応, MRI (MRV, SWI or T2*も含めて)での精査, 子癇を考慮してマグネシウム投与, 血圧が高ければ降圧, 最悪の事態では32週を超えていればterminationといったところでしょうか.

側頭葉てんかんの成人および小児: 60-90%. 側頭葉外てんかん: 30-60%てんかん原性領域に限定した糖代謝低下は, 側頭葉てんかんの術後転帰良好と関連.側頭葉外てんかんでは, 強い有意な相関はないFDG-PETと, 発作時EEGの起始領域および発作症候の不一致は, より悪い転帰と関連代謝低下が限定されているほど, 転帰が良好である成人の発作間欠期FDG-PETは, FASの24時間後, FIAS/FBTCSの48時間後に実施する必要がある.

3D-T1, 3D-FLAIR, 2D-T2は必須である.FLAIRで3 mmスライスの場合は, FCDを見落とすことがある.T2で海馬層構造の確認が必要である.

造影脳MRI検査は, 禁忌のないすべての患者に対して発症後48時間以内に実施悪性腫瘍スクリーニング (胸部, 骨盤部, 腹部CT) は, 原因不明のNORSE/FIRESの患者に対して実施陰性の場合は, 続いて精巣/卵巣の超音波検査最初の1, 2日間でてんかん重積状態の原因が不明の場合は,ステロイドパルス, IVIg, 血液浄化療法を併用を72時間以内に開始する必要がある.不十分なら7日以内にリツキシマブ, トシリズマブ (アクテムラ) が推奨今はエンドキサンよりもアクテムラの方が主流なのだろうか.確かにエンドキサンよりもアクテムラのほうが扱いやすいか.

現時点では, 主要な先天奇形の頻度は低いようですがさらなるエビデンスの蓄積が必要です.多剤併用になるとリスクは若干上がるかもしれません. なるべく多剤併用にならないようにしたいですが, 難治性てんかんの場合はままならないこともあります.

抑うつ症状がある場合は, 抗発作薬はラモトリギン, バルプロ酸, カルバマゼピンを視野に入れる.SSRI, SNRI, NaSSAといった一般的な抗うつ薬は比較的安全だろう. ボルチオキセチンのエビデンスはまだケースレポートレベルである.

ハロペリドール, オランザピン, クエチアピン, リスペリドン, アリピプラゾールによる発作リスクは低い

成人に移行したLGSは基礎波が正常なこともある.小児期にLGSがあったかわからない症例では, slow spike and wave, fast rhythmを全般性に認める, 強直発作などを含むdrop attacks, 非定型欠神発作, ミオクロニー発作, 焦点発作, 強直間代発作などをもつ場合には, LGSに準じた治療 (VPA, CLB, LTG, TPMといったブロードスペクトラム) を行うことが良いかもしれない.

乳児にてんかん性スパズムを疑う発作があったら, 迅速に検査をすすめ治療を開始することと, 構造的要因にも注意をはらうべしということでしょうか.

EEG spikeから20-60 msの潜時差で発生するsEMGのspike様波形はmyoclonic seizureを疑う.てんかん性スパズムは1-3秒, 強直発作は3秒以上を目安にする.

どのような扁桃体腫大で積極的に自己免疫機序を疑うべきかはまだ明らかではなく, 発作により二次性に腫大する場合や腫瘍を認めることもある.自己免疫介在性脳炎では, FDG-PETはむしろ低下する.扁桃体腫大を伴う側頭葉てんかんは, 精神症状の有無にかかわらず, オリゴクローナルバンド, IgG indexを含めた髄液検査は行った方が良いかもしれない.

自己抗体陰性例でもラット脳組織を用いたTBAはスクリーニングに良いかもしれません間接免疫抗体染色 (indirect immunofluorescence: IIF)ラット脳組織免疫染色 (tissue-based assay: TBA)

もともとてんかんと診断されていなく, けいれん発作群発や重積状態で搬送された患者の髄液細胞数が増加していた場合は, 脳炎なども鑑別する必要があるだろう.